Akutní lymfoblastická leukémie

Leukémie je nekontrolované bujení patologických předstupňů bílých krvinek (blastů), které vedou k omezení tvorby normálních buněk krvetvorby v kostní dřeni. Blasty se hromadí, a po překročení kritického počtu se začínají vyplavovat do periferní krve, kde mohou infiltrovat i další orgány, nejčastěji játra, slezinu a CNS. Leukémie je heterogenní onemocnění, jehož jednotlivé formy se liší klinickými příznaky i laboratorními nálezy, morfologií nádorových buněk, jejich fenotypem i genotypem.

Dělení leukémií

Akutní x chronické

Podle dominujících buněk: z lymfoidní či myeloidní řady

Leukemie tvoří 30-35% všech zhoubných nádorových onemocnění v dětském věku.

Nejčastějším typem u dětí je akutní lymfoblastická leukémie.

Etiologie

  • nejasná
  • genetické faktory
  • zevní vlivy – infekce, jedovaté látky, záření, životní styl

Příčina onemocnění není dosud známá. Na vzniku se podílí u predisponovaných jedinců genetické faktory, virové infekce i vlivy zevního prostředí. Vrchol výskytu ALL v dětském věku je mezi 2-5 lety života, což je období vývoje imunity proti nejčastějším virovým infekcím.

Patofyziologie

Z kmenových buněk vznikají v kostní dřeni jednotlivé typy krevních elementů, vyzrávají zde a pak se vyplaví do krevního oběhu. V kterémkoli stadiu procesu vývoje buňky může dojít k tomu, že krvetvorná buňka přestane vyzrávat, pokračuje v dělení a postupně v kostní dřeni převládne, utlačí tvorbu všech ostatních buněk. Podle toho, z jaké buněčné linie pochází, rozdělujeme leukémie na lymfoblastické (z buněk, které předchází vzniku lymfocytu – prekurzorů T nebo B lymfocytů) a nelymfoblastické, myeloidní (z buněk, které předcházejí vzniku granulocytu, monocytu, erytrocytu nebo trombocytu). K nádorové transformaci vede poškození genetického materiálu i jedné jediné buňky. Vzniklý klon dceřinných buněk nese stejný fenotyp a genotyp jako mateřská buňka.

Pro vznik dětské leukemie je uznávána teorie dvou mutací postihujících genetickou výbavu lymfocytu. První proběhne u většiny dětí prenatálně a druhá je nejčastěji důsledkem běžných virových infekcí, které zasáhnou již dříve poškozenou buňku (Koutecký, 2002).

Epidemiologie

  • ALL tvoří 80% leukemií u dětí
  • incidence je 3-4 nové případy na 100 000 dětí do 15 let věku/rok
  • častější u chlapců
  • vrchol výskytu mezi 2.-5. rokem života
  • kojenci do 1 roku tvoří 3-5% dětí s ALL, děti starší 10 let asi 30%
  • vyšší výskyt je u dětí s některými chromozomálními a konstitučními onemocněními (pacienti s Downovým syndromem mají 10x vyšší výskyt leukémie v prvních 10 letech života než zdravé děti)
    (Mayer, Starý, 2002)

Klinický obraz

v počátku necharakteristické obtíže

  • nechutenství
  • únava, slabost
  • bledost
  • zvýšení TT – subfebrilie až horečka
  • noční pocení
  • bolesti břicha
  • bolesti kostí nebo kloubů, které mají za následek odmítání chůze
  • opakované infekce

charakteristické příznaky

leukemická trias

  • krvácivé projevy na kůži a sliznicích – petechie, hematomy, krvácení z nosu, dásní
  • zvětšení lymfatických uzlin – lymfadenopatie
  • hepatosplenomegalie
  • únava, nechutenství, horečka, infekce pomalu a špatně reagující na léčbu
  • v krevním obrazu anémie, trombocytopenie (většinou <50x109/l), leukocyty mohou být zvýšené, věku odpovídající, ale i snížené, obvykle s nálezem nezralých blastů v diferenciálním rozpočtu bílých krvinek

Diagnostika

anamnéza – koliduje s řadou jiných vážných, ale i banálních onemocnění

laboratorní vyšetření

  • hematologie
    • KO+dif. – počet leukocytů může být snížen, obvyklý věku nebo zvýšen, vzácně zvýšen mnohonásobně; v diferenciálním rozpočtu s nálezem atypických buněk - blastů
    • FW
    • KS+Rh
    • HLA I. A II. třídy
  • hemokoagulační
    • INR, APTT, fibrinogen, vyšetření zaměřená na vyloučení rizik tromboembolické nemoci (faktory II. a V.)
  • biochemie krve
    • močový komplex (kyselina močová, urea, kreatinin)
    • minerály (včetně Ca, P, Mg)
    • enzymy (ALT, AST, LDH, GMT)
    • bílkoviny (albumin, ELFO)
    • bilirubin
    • glykémie
    • CRP
    • lipidy – cholesterol, triacylglyceroly
    • clearence kreatininu
  • imunoglobuliny - kvantitativní
  • serologie – CMV (cytomegalovirus), HSV (herpes simplex virus), EBV (Epstein Barrové virus – druh herpetického viru), parvo B19 (parvovirus), HIV, HAV (hepatitis A virus), HCV (hepatitis C virus), HbsAg (australský antigen – povrchový antigen viru hepatitis B)
  • biochemie moče – moč+sed, Hamburgerův sed., clearence kreatininu
  • výtěry – krk, ústa, eventuelně anální výtěr

aspirát kostní dřeně

  • cytologické vyšetření – rozhodující vyšetření, které prokáže nález leukemických buněk (leukemie je definována nálezem více než 25% blastů v aspirátu kostní dřeně)
  • imunofenotypizace metodou průtokové cytometrie (pomáhá odhalit a blíže klasifikovat maligní klon, určit rozsah onemocnění sledovat průběh léčby atd.)
  • cytogenetická analýza kostní dřeně k průkazu chromozomálních změn (cca 50% dětí má prognosticky příznivý genotyp, který má víc než 80% šanci na vyléčení)

vyšetření likvoru

  • může prokázat infiltraci CNS

zobrazovací

  • rtg.plic, UZ břicha, ECHO, NMR – srdce, plíce, ledviny, játra, slezina

EKG

Terapie

Léčba se řídí „protokoly pro léčbu dětské ALL“. Terapie se zahajuje týdenní předfází – izolovaným podáním prednisonu a jedné intratekální aplikace metotrexátu, která navozuje rychlou redukci blastů v krvi. Děti jsou v léčbě rozděleny do skupin standardního (SR), středního (MR) a vysokého rizika (HR).

Léčba má pět základních částí

  • indukční léčba
  • fáze konsolidace
  • neindukční fáze
  • prevence leukemické infiltrace mozku
  • udržovací léčba
    (Koutecký, 2002; Mayer, Starý, 2002)

Léčba dětí standardního a středního rizika je kontinuální, s minimálními přestávkami. Léčba dětí s vysokým rizikem je založena na rotaci krátkých, jeden týden trvajících, velmi intenzivních bloků chemoterapie. Intenzivní léčba má převahu léků podávaných parenterálně a trvá přibližně 8 měsíců, udržovací léčba obsahuje perorální cytostatika. Celková doba léčby většiny typů leukemií je 2 roky.

indukční léčba

  • čtyřtýdenní léčba, po skončení indukce je provedena aspirace kostní dřeně a u 98% dětí je dosaženo remise (podmínkou je počet blastů pod 5%)
  • indukční léčba obsahuje prednison, vinkristin, daunorubicin a l-asparaginázu
  • této léčbě předchází týdenní podávání prednisonu, jehož dávka je zvyšována postupně, aby nedocházelo k zatěžování ledvin urátovou neuropatií, která vzniká vysrážením urátů z rozpadajících se blastů v kyselé moči ledvinných tubulů

konsolidační fáze

  • touto fází léčba pokračuje několik měsíců a skládá se z řady cytostatik – cytozinarabinosid, merkaptopurin, cyklofosfamid a vysokodávkový metotrexát
  • přibližně za 6 měsíců od stanovení diagnózy se indukční léčba opakuje (pozdní intenzifikace), kdy je zkráceně zopakována počáteční indukční léčba (prednison je nahrazen dexametazonem, který má lepší průnik do CNS, a daunorubicin je nahrazen doxorubicinem)

reindukční fáze

  • délka a typ použitých léků závisí na stupni rizika a léčebné odpovědi

prevence leukemické infiltrace mozku

  • využívá intrathekální (do páteřního kanálu) aplikaci metotrexátu opakovaně v průběhu celé léčby, jde o prevenci CNS leukemie
  • přibližně 20% dětí se podrobí preventivnímu ozáření mozku po skončení intenzivní léčby, kojenci se neozařují (jde o T-ALL a některé děti s iniciálním nálezem CNS leukémie)

udržovací léčba

  • ta se provádí kombinací merkaptopurinu denně a metotrexátu 1x týdně per os
  • celková doba léčby většinou trvá 2 roky od stanovení diagnózy
  • vynechání nebo zkrácení udržovací léčby má za následek vyšší výskyt relapsů
    (Mayer, Starý, 2002)

Relaps onemocnění

20-25% dětí prodělává relaps onemocnění, většina z nich časně, ještě v průběhu chemoterapie nebo bezprostředně po jejím skončení. Relaps se nejčastěji manifestuje v kostní dřeni, méně často v CNS, přibližně 5% chlapců prodělá leukemickou infiltraci testes.

Relaps znamená nárůst počtu leukemických buněk, většinou rezistentních k léčbě, kterou pacient dostával nebo dostává.

Časné relapsy (do 6 měsíců od vysazení léčby) mají malou šanci na vyléčení (méně než 5%).

Pozdní relapsy mají 30% šanci na vyléčení chemoterapií.

Léčba relapsů je intenzivní, s využitím rotujících krátkých bloků vysokodávkové terapie. Velkou naději na vyléčení relapsu dává transplantace kostní dřeně.

Leukemická infiltrace mozku

  • leukemické buňky se do CNS dostávají systémovou cirkulací z kostní dřeně, nejčastěji krania, a migrují stěnou arachnoideálních vén
  • častěji se vyskytuje u kojenců, dětí s výraznou leukocytózou
  • blasty v CNS mají menší proliferační aktivitu než blasty v kostní dřeni, proto se relapsy v CNS vyskytují až po delším trvání remise
  • infiltrace se projevuje bolestí hlavy, zvracením, dvojitým viděním, náhle vzniklým strabizmem, obrnami hlavových nervů, edémem papily zrakového nervu
  • blasty v CNS jsou chráněny hematoencefalickou bariérou, kterou proniká většina cytostatik velmi špatně
  • z tohoto důvodu je součástí léčby prevence leukemie CNS intratekální aplikace metotrexátu, výjimečně ozáření krania
  • lepší distribuci intratekálně podávaných léků v mozkových komorách lze zajistit uložením dítěte po punkci do Trendelenburgovy polohy nejméně na 2 hodiny

Leukemická infiltrace testes

  • druhý nejčastější extramedulární projev ALL
  • postihuje asi 5% chlapců
  • vyskytuje se až po několika letech trvání remise
  • relaps v testes se projevuje tuhým, nebolestivým zduřením jednoho nebo obou varlat
  • léčba spočívá v orchidektomii při jednostranném postižení a ozáření druhého varlete, při oboustranném postižení jsou obě varlata ozářena
  • ozářením je zničena spermatogeneze

Transplantace kostní dřeně

  • v první remisi ALL je léčebnou alternativou u cca 5% dětí s nejvyšším rizikem nepříznivého průběhu
  • nejúčinnější léčebnou alternativou pro děti s časným dřeňovým relapsem je alogenní transplantace, která dává 20-30% šanci na dlouhodobé přežití
  • u pozdních dřeňových relapsů je šance po transplantaci na 40-50% vyléčení
  • podmínkou úspěchu transplantace je dosažení dřeňové remise chemoterapií
  • optimálním dárcem kostní dřeně je HLA identický příbuzný (nejčastěji sourozenec)
  • takovéto dárce nachází asi 30% nemocných dětí
  • s nárůstem počtu dobrovolných dárců kostní dřeně najde vhodného dárce až 70% dětí

Důsledky léčby

  • u většiny dětských pacientů je po dobu léčby zpomalen růst, který je v následujícím období následován obdobím prudkého růstu v prvních dvou letech po skončení léčby
  • konečný růst dětí s leukemií je většinou normální
  • na poruchy pohlavního zrání má vliv ozáření hypotalamo-hypofyzární osy i poškození zárodečných buněk gonád (nejvíc škodlivý je vliv cyklofosfamidu a cytozin arabinosidu)
  • podávání anthracyklinů (doxorubicin) může mít za následek vznik kardiomyopatie a to až v odstupu 20-30 let po proběhlé léčbě
  • podávaná cytostatická léčba může způsobit v odstupu měsíců až let, častěji desítek let, vznik jiného nádorového onemocnění (sekundární malignity)

http://cms.nebesa.webnode.cz/